近日，中國昌平實驗室的劉河生教授團隊，開發了一種神經活動采集方法TRIGGER，基于常規場強磁共振設備（3T），實現了在1.4毫秒的時間分辨率和5毫米的空間分辨率下，捕捉清醒狀態下的人腦視覺神經活動。

神經活動記錄技術的進步對于推動認知神經科學的突破具有非常重大的意義。

在動物研究中，膜片鉗技術、鈣成像和雙光子顯微鏡等已被廣泛使用，提供了高時空分辨率的神經活動記錄，但其侵入性和有限的記錄規模或深度，很難用于在清醒的人上來記錄大規模功能網絡中的神經活動。

在非侵入性人體研究中，腦電圖（EEG）和腦磁圖（MEG）具有較高的時間分辨率，但空間特異性有限。相反，磁共振成像（MRI）因為能夠以高空間分辨率進行非侵入性全腦掃描，已成為腦科學研究最重要的手段，在科研和臨床中都得到了廣泛應用。 因為其科學價值及社會經濟價值，MRI技術發展史上的前4次重要突破獲得了4次諾貝爾獎：1944年諾貝爾物理學獎為其發現原子核與磁場以及外加射頻場的相互作用而授與了美國哥倫比亞大學教授Isidor Isaac Rabi； 1961年諾貝爾物理學獎為其發現原子核基態與激發態之間發生的共振現象而授與了德國科學家Robert Mossbauer； 瑞士科學家Richard Ernst發展了脈沖傅里葉變換NMR測譜方法，于1991年獲得諾貝爾化學獎； 美國科學家Paul Lauterbur和英國科學家Peter Mans?eld發展了使用梯度場的方法，于2003年獲得諾貝爾醫學獎。 MRI技術發展史上的第5次重要突破是美國哈佛大學的華人科學家Kenneth Kwong于1991年利用MRI設備來觀測清醒人類腦內的血氧水平依賴信號（BOLD信號）， 從而實現了對清醒人腦的功能活動的檢測，開創了“功能磁共振”（functional MRI, fMRI）這一新的學科。 fMRI在過去30年已成為大腦研究的最重要手段， 每年發表上萬篇論文。 但fMRI有核心技術問題一直沒有解決（可靠性只有30%多），一直無法臨床應用，沒有展現出其應有的社會經濟價值，因此Kenneth Kwong 至今還是停留在諾貝爾獎提名。   從時間分辨率來說， MRI一直有很大限制，特別是血氧水平依賴信號（BOLD）的時間分辨率受到血液動力學反應遲緩的限制， 遠遠比不上EEG和MEG能有毫秒級的時間分辯率， 無法用于記錄神經信號活動。 以無創方式在清醒人類體內兼具高時間分辨率和空間分辨率的采集大規模神經活動，一直是尚未攻克但意義重大的難題。

2022年10月，韓國成均館大學生物醫學工程系樸昌源副教授團隊和韓國大學大腦與認知工程系吉永英教授團隊合作，發表了一種用超高場強磁共振設備（9.4 T）在高時空分辨率下能對功能性磁共振神經元活體直接成像（簡稱為 DIANA，Direct Imaging of Neuronal Activity）的方法[1]，能夠以高時間（5ms）與空間（0.22mm）分辨率直接繪制出麻醉小鼠腦內的脈沖活動，并檢測到丘腦中的神經元傳遞順序。這項工作的突破性不言而喻，但最近的多項研究[2,3]未能在超高場強下（15.2T和7T）復現該論文結果， 無法獲得可靠的DIANA信號，給DIANA論文的可信度打上了一個問號。此外， 該論文還有一些重要問題沒有回答，包括如何從麻醉小鼠遷移到清醒人體，如何從9.4T的高場強磁共振設備遷移到常規場強條件等。

近日，中國昌平實驗室的劉河生教授團隊，開發了一種神經活動采集方法TRIGGER，基于常規場強磁共振設備（3T），實現了在1.4毫秒的時間分辨率和5毫米的空間分辨率下，捕捉清醒狀態下的人腦視覺神經活動。 劉河生教授團隊的工作首次實現了以無創方式在清醒人類體內記錄兼具高時間分辨率和空間分辨率的神經活動，可稱得上是磁共振成像（MRI）的第6次重要進展。

相關論文的預印本以《3T MRI高分辨率動態人腦神經活動記錄》（High-resolution Dynamic Human Brain Neural Activity Recording Using 3T MRI）為題預先發表在了biorxiv上[7]。

圖1（來源：biorxiv）

TRIGGER方法采用了一套新的MRI梯度回波序列，通過在兩個回波之間保持較短的間隔，實現了1.4ms的高時間分辨率。與 DIANA 序列相比，TRIGGER序列具有相對較長的重復時間（TR，300 ms ）和較大的翻轉角（FA，40°），研究者從理論計算和實驗上證明了在60ms的時間窗口內，TRIGGER序列的信噪比高于DIANA 序列，且最高可達8倍。

為了評估 TRIGGER 方法以高分辨率記錄神經反應的能力，研究者首先對一名受試者進行了一項實驗，使用閃爍的燈光刺激早期視覺皮層。刺激在3種條件下進行，即分別在掃描前50ms/40ms/30ms開始刺激（對應圖2B中的onset 1/2/3），每種條件進行多次重復實驗。實驗結果圖2B所示，在這三種情況下觀察到的 MRI 信號變化表現出類似的動態模式，但具有明顯的時間偏移，三條曲線都顯示出兩個不同峰值，且這些峰值都大約發生在刺激開始后80ms和100ms。這些發現為通過TRIGGER方法實現高時空分辨率提供了初步證據。

圖2 | 個體對視覺刺激的高時空分辨率的TRIGGER 響應（來源：biorxiv）

隨后，研究者將刺激條件設置為掃描窗口前50ms/30ms的兩種方式，在9人實驗組中再次驗證了上述規律（圖3A），并在另外9人的獨立小組中復制了這個實驗（圖3B），在組平均信號的維度上均再次顯示了不同刺激條件下反應的信號時間偏移，表明該方法可以再現地捕捉到與刺激開始延遲相對應的大腦反應的時間差異。為了排除觀察到的信號變化規律是源于MRI序列或其他噪聲信號的可能性，研究者又在9名參與者中進行了遮蓋閃爍燈光同時其他條件不變的實驗，顯示兩種刺激開始條件沒有帶來顯著的時間偏移（圖3C），進一步驗證了此前實驗觀測到的時間偏移確實是視覺刺激所帶來的響應信號規律。

圖3 | TRIGGER 在組級別捕獲的可重現的毫秒級響應（來源：biorxiv）

接下來，研究者在10名受試者中進行了一項實驗，將閃爍燈光刺激分別呈現在受試者的左視野或右視野，檢測左右視覺皮層的信號響應。結果顯示，當刺激出現在左視野時（圖4C），在右視皮層中比左視皮層更早的觀察到TRIGGER反應，反之亦然。這一結果驗證了TRIGGER方法檢測和區分左右視覺皮層內刺激誘發的時空動力學的能力。

圖4 | 對側和同側早期視覺皮層的時空動力學（來源：biorxiv）

總結來看， TRIGGER 方法帶來了以下幾點的重要突破：

- 顯著提高采樣信噪比，實現了在1.4毫秒的時間分辨率和5毫米的空間分辨率下，捕捉視覺神經活動，解決了fMRI時間分辨率不足的長期難題。

- 首次在清醒狀態下的人體上實現上述高時空分辨率信號采集，讓研究對象從麻醉動物遷移到了清醒人類成為可能。

- 在常規場強3T磁共振設備條件下實現，為未來實現低成本和廣泛的應用普及提供了可能性。

這項研究有望應用于人類全腦尺度的神經活動時空研究，在無創和高普及度3T磁共振設備的條件下，大幅降低研究和數據獲取門檻，從而推動腦科學研究進程大幅提速。包括研究人類的高階認知回路，如語言、推理和涉及遠程交互的執行控制等。此外，通過將項技術與大腦刺激技術相結合，可以探索大腦區域之間的因果關系，從而形成大腦因果連接組，幫助理解人腦的工作機制。 此外， 該研究還可以加深我們對腦疾病疾的神經機制的理解，并探索新的治療方法，以治療各種腦疾病。

我們以前也曾報道過，劉河生教授在回國前是哈佛醫學院的教授（和Kenneth Kwong在同一個實驗室）， 于2019年聯合創立了腦科學公司并任首席科學家【5】。 以“攻克腦疾病”為使命， 在腦功能性疾病研究方面實現了重要突破， 通過其獨有的個體腦功能剖分技術（personalized Brain Functional Sectors, pBFS），能夠在個體水平精確量化全腦200多個功能區，可靠性達到了90%，第一次使得臨床醫生可從神經環路尺度可靠地觀測患者的各種腦功能。 pBFS 解決了fMRI 走向臨床應用的關鍵技術問題，使fMRI走向大規模臨床應用成為可能（也使Kenneth Kwong獲諾貝爾獎成為了可能），被哈佛醫學院譽為“神經影像學的轉折點“， 也因此被選為麻省理工學院Technology Review 的2022年度“TR50”【4】。基于pBFS, 又研發了“POINT”（優點療法）【6】， 一種新的治療腦疾病的方法。 目前“優點療法”針對嚴重抑郁癥、自閉癥、帕金森、失語、運動障礙、睡眠障礙等多種腦疾病正在與國內多家頂級醫院聯合開展臨床試驗，取得了突破性的治療效果， 為多種目前沒有有效治療方法的腦疾病得到有效治療。

我們期待著本項工作的研究者能夠進一步推動腦科學和腦疾病的研究，也期待著全球更多科學家能夠重復出和驗證TRIGGER方法，其使成為腦科學和腦疾病研究的重要基礎工具。TRIGGER方法可以使用3T MRI在清醒的人類中捕獲可靠的信號，以高時空分辨率記錄清醒人類的神經反應的潛力，為揭示人腦中的動態功能組織和探索其在認知過程中的動態特征開辟了新途徑。這一進展有可能推動神經科學和腦疾病領域的重大發現，增強我們對人腦復雜性的理解， 是腦科學的一大突破， 具有重大科學價值和潛在的應用價值。

參考文獻：

1. P. T. Toi et al., In vivo direct imaging of neuronal activity at high temporospatial resolution. Science 378, 160-168 (2022).

2. S.-H. Choi et al., No Replication of Direct Neuronal Activity-related (DIANA) fMRI in Anesthetized Mice. bioRxiv, 2023.2005.2026.542419 (2023).

3. S. Hodono, R. Rideaux, T. van Kerkoerle, M. A. Cloos, Initial experiences with Direct Imaging of Neuronal Activity (DIANA) in humans. arXiv preprint arXiv:2303.00161, (2023).

4. 科技賦能腦疾病療法突破 優腦銀河躋身全球 “50家聰明公司”（TR50）,

https://news.sina.cn/sx/2022-09-01/detail-imiziraw0623864.d.html.

5. 優腦銀河， http://www.neuralgalaxy.cn

6. 優腦銀河魏可成：修復腦功能網絡，腦疾病的下一代創新療法， https://www.vbdata.cn/1518911349；

7. Hesheng Liu, High-resolution Dynamic Human Brain Neural Activity Recording Using 3T MRI. bioRxiv, (2023).

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