2023年5月4日，禮來制藥（紐約證券交易所代碼：LLY）宣布TRAILBLAZER-ALZ 2的 3 期臨床研究獲得了陽性結果，結果顯示donanemab顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者認知和功能的下降。Donanemab 達到了基于阿爾茨海默病綜合評分量表（iADRS）評估的從基線到18個月的主要終點。 試驗的主要終點指標iADRS是評估患者認知和日常生活能力，例如管理財務、駕駛、參與興趣愛好活動和談論時事。同時，研究也達到了評估認知和功能下降的所有次要終點，并顯示出與主要終點結果程度相似的具有高度統計學顯著性的臨床獲益。基于這些結果，禮來將盡快開展全球范圍內的遞交工作，并預計在本季度內向FDA遞交上市申請。此外，禮來將與 FDA 以及全球其他監管機構合作，推動藥物盡快獲批。

TRAILBLAZER-ALZ 2 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估 donanemab 的安全性和有效性。該研究招募了患有早期癥狀性阿爾茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的輕度認知障礙 (MCI) 和輕度癡呆階段，并存在確證的AD神經病理的患者，受試者一旦達到預設的腦淀粉樣蛋白斑塊清除狀態后即可被認為完成了donanemab的給藥。

TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的受試者在試驗中會通過腦tau蛋白沉積水平（tau蛋白是一種可預測阿爾茨海默病疾病進展的生物標志物）進行分層。該研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿爾茨海默病臨床癥狀的受試者所組成，并具有足夠的把握度。在該人群中，主要終點指標(iADRS)顯示donanemab延緩了認知功能下降達35% (p<0.0001)，且另一個重要的關鍵次要終點指標（臨床癡呆評分， CDR-SB）顯示18個月后donanemab延緩下降36% (p <0.0001)。其他預設的次要分析結果顯示：47% 的 donanemab 受試者 1年時間的CDR-SB 評分無下降，CDR-SB 是評估疾病嚴重度的關鍵指標（相比而言，安慰劑組的數據為 29%，p<0.001）。由于達成了斑塊的徹底清除，52% 的受試者在 1 年時間完成了donanemab給藥，72% 的受試者在 18 個月時完成了donanemab給藥。接受donanemab 治療的受試者在 18 個月時日常生活能力下降的程度減緩了40% [根據阿爾茨海默病合作研究——工具性日常生活能力量表 (ADCS-iADL) 測量，p<0.0001]。與安慰劑相比，接受donanemab 治療的受試者疾病進展到下一階段的風險降低了 39%（通過CDR-Global Score評分測量，HR=0.61；p<0.001）。

“在過去的 20 年間，禮來的科學家通過闡明 AD 病理的基本機制并發現能夠探蹤到AD病理的成像和血液生物標志物工具，在抗擊阿爾茨海默病方面開辟了新的道路。”禮來制藥首席科學家兼禮來研究實驗室總裁Daniel Skovronsky博士表示：“我們非常欣喜地看到 donanemab 在本次試驗中獲得了陽性的臨床結果，對于參與試驗的阿爾茨海默病患者而言，這一結果是令人信服的且具有統計學顯著性。這是首個針對阿爾茨海默病的研究藥物的3期研究能達到如此令人矚目的結果——可使臨床和功能的衰退減緩 35%。”

該研究還招募了少部分基線 tau蛋白水平高的受試者 (n=552)，代表著疾病進展至稍后階段的AD患者。由于預計這些受試者病程會進展得更快并且對治療的反應會弱一些，所以該研究的目標人群是tau蛋白中等水平的人群。試驗入組的這些tau蛋白高水平的受試者會和tau蛋白中等水平的受試者整合到一起進行額外的主要分析 (n=1736)。在這一整合人群中，donanemab 依然在所有臨床終點（p<0.001）中都顯示出有意義的陽性結果，CDR-SB 和 iADRS 評分分別顯示donanemab可減緩29%和22%的下降。

試驗中淀粉樣蛋白相關性影像異常（ARIA）的發生率與2期研究 TRAILBLAZER-ALZ 結果一致。ARIA在這一類清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到，最常見的表現是大腦一個或多個區域出現暫時性的腫脹 (ARIA-E) 或微出血或表面鐵沉積 (ARIA-H)，這兩種情況都可以通過核磁共振成像檢測到。在整個 donanemab 治療組中，24.0% 的受試者發生 ARIA-E，其中6.1% 出現癥狀性ARIA-E。ARIA-H 發生率在donanemab治療組為 31.4%，而安慰劑組則為13.6%。大多數 ARIA 病例為輕度至中度，并可在適當的治療監測下消退或者穩定。ARIA 通常沒有癥狀，但可能會發生嚴重和危及生命的事件。在這項研究中，嚴重 ARIA 的發生率為 1.6%，包括兩名歸因于ARIA 而死亡的受試者和另一名在出現嚴重 ARIA 事件后死亡的受試者。8.7% 的受試者發生了輸液相關反應，大多數病例的嚴重程度為輕度至中度。

“我們因 donanemab 可能提供的潛在臨床獲益而感到鼓舞，雖然正如很多治療使人衰弱和致命疾病的有效療法一樣，該療法也可能存在嚴重且危及生命的相關風險。”禮來制藥神經退行性疾病領域研發副總裁、Avid Radiopharmaceuticals總裁Mark Mintun 博士表示：“我們注意到研究結果顯示處于疾病早期病理階段的患者可能對靶向淀粉樣蛋白的治療最有效。在此，我們感謝所有參與臨床試驗的受試者和他們的家人，和我們一起不遺余力地尋找這種疾病的解決方案。”

TRAILBLAZER-ALZ 2研究表明，通過淀粉樣蛋白正電子發射斷層顯像(PET)進行腦部掃描可觀察到，除了減緩認知和功能下降外，donanemab早在開始治療后 6 個月就顯著降低了受試者腦內的淀粉樣蛋白斑塊水平，而且許多患者達到淀粉樣蛋白病理陰性（在tau 蛋白中等水平人群中，34%的受試者在治療6個月時實現了淀粉樣蛋白清除，71%的受試者在12 個月時實現了淀粉樣蛋白清除）。

“淀粉樣蛋白斑塊是一個定義阿爾茨海默病疾病的病理生理學特征。”TRAILBLAZER-ALZ 2試驗的研究中心之一，Banner Research首席執行官 Eric Reiman 博士表示，“這項研究的關鍵數據為去除淀粉樣蛋白斑塊與患者臨床獲益之間的關聯性提供了令人信服的證據支持。”

“這些3期數據證實了我們在TRAILBLAZER-ALZ 研究中所觀察到的獲益。這也意味著如果donanemab獲得批準，將是早期癥狀性阿爾茨海默病患者治療方式的里程碑，并將幫助他們繼續參與有意義的活動。”禮來公司執行副總裁兼禮來神經科學總裁Anne White表示。 “我們相信我們的研究數據符合醫療保險和醫療補助服務中心 (CMS) 所描述的‘高水平證據’，這也是重新考量其國家醫療覆蓋指標的觸發因素。患有早期阿爾茨海默病的患者需要并且應該獲得全面的保障和已獲批的療法。”