張田勘

　　日前，倫敦大學學院的病毒學家拉文德拉·古普塔及其團隊在《自然》雜志在線發表了一項艾滋病治療結果：一名倫敦男子(媒體稱其為“倫敦病人”)在接受干細胞移植后，其艾滋病可能已被治愈。

　　這意味著繼“柏林病人”蒂莫西·雷·布朗之后，“倫敦病人”可能成為第二位被成功治愈的艾滋病患者。不過古普塔團隊稱，目前還不能下定論這名患者已經完全治愈，而是更傾向于使用“長期緩解”這種措辭，也許要再觀察兩年甚至更長時間，才能確認其是否被治愈。

　　人類與艾滋病的抗爭曠日持久，困難重重。那么，這次“倫敦病人”的研究成果能給人類的“抗艾史”帶來勝利的曙光嗎？

　　“倫敦病人”復制“柏林病人”的成功？

　　“倫敦病人”沒有向公眾透露名字。在已公布的信息中，他于2003年感染艾滋病病毒，此后進行抗HIV的雞尾酒療法(多種抗逆轉錄病毒藥物配伍服用)，2012年又被診斷出患有霍奇金淋巴瘤。

　　2016年，古普塔團隊決定為“倫敦病人”移植干細胞來治療霍奇金淋巴瘤。幸運的是，治療團隊找到了一名與他配型相符的捐贈者，而且這名捐贈者還擁有CCR5-Δ32突變基因(CCR5德爾塔32突變基因)。此前大量研究已經證實，該突變基因可以抵御HIV入侵人體的免疫T細胞(由于有CCR5-Δ32基因突變，HIV無法識別T細胞上的CCR5分子標記，因而難以進入T細胞)。

　　在干細胞移植治療后，“倫敦病人”的霍奇金淋巴瘤被控制。更令治療團隊驚奇的是，經過反復檢測，他的體內已經檢測不出HIV，盡管他已經連續20個月停用抗HIV的抗逆轉錄藥物。

　　“倫敦病人”似乎奇跡般地重復驗證了“柏林病人”的治療方式。

　　2000年，在德國做翻譯工作的布朗不僅染上艾滋病，還患上了白血病。2007年，當時在柏林的布朗求醫于腫瘤病和血液病專家胡特。經過胡特診斷，發現布朗的白血病比艾滋病更嚴重。于是，胡特決定先全力治療布朗的白血病，方法是進行骨髓移植(干細胞)。

　　在選擇骨髓供者的時候，胡特找到了一名配型與布朗相同，而且擁有CCR5-Δ32突變基因的供者。經過3年治療，布朗的白血病被治好了，同時他的體內已檢測不出HIV。當時，胡特團隊謹慎地表示，一時半會兒檢測不出HIV并不意味著治愈了艾滋病，或許HIV躲藏了起來。如今十多年過去，布朗體內仍然檢測不出HIV，這證明他的確被治愈了。

　　“倫敦病人”和“柏林病人”的經歷，證明移植擁有CCR5-Δ32突變基因捐贈者的干細胞(骨髓或血液)可能是目前唯一能治愈艾滋病，或者是“功能性治愈”艾滋病的一種有效方式。功能性治愈是指感染者體內的病毒被完全抑制，機體免疫功能正常，即便不接受治療，用常規方法也難以在血液中檢測出病毒。

　　“波士頓病人”也移植骨髓為何卻失敗？

　　“柏林病人”的成功，使一些治療團隊嘗試用骨髓移植來治療艾滋病。然而，有些艾滋病病人接受骨髓移植治療后并沒有被治愈，例如美國的“波士頓病人”。這進一步證明，移植骨髓除了配型相同，還必須要求骨髓供者本身擁有CCR5-Δ32突變基因。

　　“波士頓病人”其實是兩個人，他們既感染了HIV，又患有淋巴癌。美國波士頓布萊根婦女醫院的蒂莫西·亨利奇(TimothyHenrich)治療團隊分別于2008年和2010年為這兩名“波士頓病人”進行骨髓移植手術治療。

　　在接受手術8個月后，兩人體內的HIV消失了。2013年，亨利奇團隊在國際艾滋病協會會議上宣布，他們功能性地治愈了兩名波士頓艾滋病患者，其標志是停用抗逆轉錄病毒藥物后幾周，病人血液中檢測不到HIV。

　　然而會議結束后，亨利奇團隊回國發現，其中一位停藥12周的病人體內又檢測到了HIV。另一位病人也在停藥32周后發現HIV“回歸”。對此，亨利奇和其他專業人員的推測是，由于移植的供者骨髓中沒有CCR5-Δ32突變基因，因而不能抗御HIV，一旦停藥較長時間，隱藏于患者體內的HIV又會死灰復燃。

　　CCR5基因突變能起多大作用？

　　CCR5有何威力？為什么能在艾滋病治療中引起這么大的關注？

　　我們來看看HIV入侵人體T細胞時要借助哪些力量。一是借助T細胞表面的CD4糖蛋白分子(因此被HIV入侵的T細胞也稱為CD4T細胞)，二是T細胞上另兩個輔助受體分子中的任何一個，它們是CCR5和CXCR4蛋白分子，就像T細胞大門上的門把手，可以被HIV識別并借力，以達到進入T細胞的目的。所以，讓CCR5和CXCR4基因突變或者被敲除，不再在T細胞上表達生成CCR5和CXCR4蛋白分子，就不會讓HIV識別和借力，從而阻止HIV入侵。

　　具體來說，CCR5-Δ32突變基因是指，CCR5基因編碼區域第185號氨基酸后面發生32個堿基缺失時，就不能編碼產生這種蛋白分子。在所有人群中只有極少部分人有這種基因變異，可以抵御HIV的感染。比如，俄羅斯的高加索人這種基因的變異率最高，約12%;歐美白人的變異率為8%至10%;黑人的變異率為1.6%;中國人的變異率可能最低，約0.23%(對1300人的基因測定只有3個人具備這種變異)。

　　可以說，如果依靠骨髓移植來治療艾滋病，就得同時具備兩個條件：人類白細胞表面抗原配型相符(HLA相容性越好，器官或干細胞移植后排斥反應的幾率越低)和供者需要有CCR5-Δ32突變基因。但要同時滿足這兩項要求，很不容易。

　　另一方面，移植帶有CCR5-Δ32突變基因的骨髓來治療艾滋病，也有一個因素需要評估，即患者體內的HIV病毒庫有多少，貯存的HIV是多還是少，以及HIV是否處于休眠狀態。長期以來，HIV也學會了躲避和休眠，以此來避免藥物的抑制和攻擊。大量的研究表明，HIV藏身的地方是骨髓、淋巴結、淋巴液以及腸黏膜中的某些部位。即便它們沒有隱藏，而是進入了T細胞，在面臨抗逆轉錄病毒藥物時，也會偽裝起來，就像一些動物遇到天敵裝死一樣，休眠是它們對付藥物治療的另一種方式。

　　當然，如果多次移植骨髓進行治療，可能會逐漸清除患者體內隱藏和休眠的HIV，但費用也非常高昂，至少是數十萬美元，一般病人可能難以承擔。

　　“引蛇出洞”一舉殲滅HIV是否可行？

　　根治艾滋病的一個重要前提就是清除患者體內隱藏于病毒庫的HIV，并讓休眠的HIV現身，“引蛇出洞”才能完全和徹底地消滅HIV。

　　2011年，美國約翰斯·霍普金斯兒童醫療中心的醫護人員對一名HIV感染女嬰(母嬰垂直傳播導致的，稱為“密西西比病人”)于出生后29天進行雞尾酒療法治療，一直治療了18個月，然后檢測到其體內的HIV為陰性。在對其停止治療后10個月仍未查到HIV，因此，2013年醫護人員宣布“功能性治愈”了“密西西比病人”。

　　但在2014年7月，“密西西比病人”的HIV被檢測到卷土歸來。治療團隊推測，可能是藥物治療時“密西西比病人”體內的一部分HIV休眠和潛伏了起來，停藥后這部分HIV感知到危險期過去，又紛紛復蘇，重新攻擊T細胞。

　　“密西西比病人”的治療經過和HIV的隱藏與休眠啟發了研究人員，如果能把HIV感染者和發病者體內潛伏和休眠的HIV吸引出來，僅靠藥物就有可能治愈艾滋病。

　　現在，美國加州舊金山格萊斯頓研究所的研究人員發現，一種被稱為SMYD2的甲基轉移酶是HIV潛伏和隱藏的關鍵因素，如果能抑制這種酶，就有可能激活潛伏在T細胞、骨髓等處的HIV。屆時，如果同時使用SMYD2的抑制劑和抗逆轉錄病毒藥物，就有可能徹底清除患者體內的HIV。針對這種方法的可行性，研究人員正在進行試驗。

　　延伸閱讀

　　“抗艾”可否人工改造T細胞

　　有研究人員提出，是否可以用基因剪刀來改造HIV感染者和患者體內的T細胞，使其擁有CCR5-Δ32突變基因，來抗御HIV。具體方法是，把患者的T細胞提取出來，再用鋅指核酸酶(一種基因剪刀)改造患者的T細胞基因，在生成CCR5-Δ32突變的CD4T細胞后，再回輸到患者體內。

　　現在，美國賓夕法尼亞大學的研究人員已經在對艾滋病病人嘗試用這種方法。初步試驗表明，在把改造后的T細胞回輸患者體內后一周，CCR5-Δ32突變的CD4T細胞比例迅速上升。不過，在數周時間里，患者血液中這種經過改造的基因突變T細胞又會逐漸回落，因此，需要反復改造患者的T細胞并回輸其體內。

　　這說明，改造艾滋病病人體內T細胞的方式仍有其局限性。但至少人類正在走上多條“抗艾”之路，只是仍需長期的科學探索。