作者：錢童心

本周，在2023第三屆張江生命科學國際創新峰會上，關于罕見病藥物創新研發的論壇引發業內關注。

罕見病藥物研發一直以來是醫學界共同面對的挑戰。我國罕見病治療領域目前面臨兩個難題：一是能不能有藥；二是當藥研發出藥來以后，是否可及可負擔。

近年來，在政策、技術、人才、資本的共同推動下，我國罕見病領域得到快速的發展，但仍存在大量未被滿足的臨床需求。如何讓更多罕見病藥物可及，滿足未被滿足的患者臨床需求，是業內關注的焦點。

從“不死”、“不痛”到“不殘”

在我們身邊有這樣的一群“玻璃人”，他們受遺傳影響，身體內天生缺少特定的凝血因子，從而終生伴隨著“血流不止”的痛苦。這種疾病就是血友病，它是一種極具代表性的罕見病。

血友病是一種罕見的X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，患者會終身伴有凝血功能障礙，皮膚、關節、肌肉、黏膜、內臟等都有可能發生反復自發性出血，有致殘風險。血友病可分為血友病A和血友病B兩種，前者因為缺乏凝血因子Ⅷ，后者為缺乏凝血因子Ⅸ。

由于支付能力不足，在包括中國在內的廣大新興市場國家，血友病患者的治療需求遠遠沒有得到滿足，患者從身心到經濟上都承受著令人難以想象的痛苦和困難。

如何讓更多的血友病患者有藥可用？血液病領域專家呼吁，應提升血友病的預防性治療，通過使用長效及超長效重組凝血因子，提高患者依從性，減輕患者的注射痛苦。所謂“預防性治療”是指患者發病前就通過定期注射凝血因子預防疾病發生。

南方醫科大學南方醫院孫競教授在論壇上表示，血友病治療經過了從1.0時代追求“不死”到2.0時代追求“不痛”的階段，目前正邁向3.0時代追求“零出血和不殘”，患者能夠像正常人一樣生活。

孫競稱，目前國內只有標準半衰期重組八因子，患者需要每2天靜脈注射1次，注射頻率高，患者十分痛苦，依從性差。長效及超長效重組凝血因子每周僅需注射1-2次，極大減輕患者注射痛苦，在歐美已經成為血友病A的預防治療主流。

“長效重組凝血因子PK個體化預防治療將實現藥物谷濃度持續達標3-5%以上，追求零出血，消除靶環節，減少殘疾。我們期待國產長效重組凝血因子早日上市。”孫競說。

罕見病創新藥物的研發離不開企業的投入。今年6月，晟斯生物的注射用長效重組凝血八因子-FC融合蛋白遞交上市許可申請獲得國家藥品監督管理局受理。如果這款藥物順利獲批上市，將打破國內尚無長效重組凝血因子上市的局面，提升血友病患者用藥的技術迭代和藥物可及性。

除了上述長效重組凝血八因子之外，該公司還在開發一款超長效重組凝血八因子和一款超長效重組凝血九因子。這些產品不僅有望解決市場上藥物短缺的問題，還能大幅降低給藥頻率。

晟斯生物集團董事長王亞里在論壇上表示：“放眼國內，由于早期藥品的供給不足導致統計不準確，目前國內真正接受治療并登記在案的血友病患者數量只有4萬人左右，而實際患者人數遠不止4萬，并呈持續增加的趨勢。目前臨床急需的就是穩定供應、患者消費能力可及的，國內市場空白的長效凝血因子類產品。”

預防性治療空間巨大

根據國家統計局和世界血友病聯合會統計預測，目前我國血友病患者人數達到14萬人，由于人凝血因子VIII供不應求且價格昂貴，我國血友病患者多為按需治療，接受預防性治療的患者僅占病人總數的2-3%。未來隨著預防性治療在中國的進一步推廣將為血友病藥物市場規模帶來進一步的擴張。

本月早些時候，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王學鋒教授與中國醫學科學院血液病醫院楊仁池教授牽頭發布了《中國血友病診治報告2023》。該報告顯示，中國血友病患病率為每10萬人中有約3人。

王學鋒表示，盡管我國罕見病診斷率低、誤診情況屢有發生，但近年來血友病的確診率已經大大提升，三甲醫院基本都能做到準確診斷，且血友病治療也從“按需治療”轉向了更高療效的較高劑量預防及個體化“預防治療”。

但王學鋒指出，血友病診療水平還有很大提升空間，這主要是因為給血友病分型依然存在困難，如果不能準確判斷到底是哪種分型的血友病，那么對患者的治療就會不起作用。

近年來，隨著基因編輯技術的發展，基因治療也為罕見病患者帶來了更多的創新療法選擇。例如美國FDA批準的首款治療血友病B成人患者的基因療法Hemgenix每劑的價格高達350萬美元，刷新“全球最昂貴藥物”的記錄。該藥物只需一次性治療。

今年早些時候，中國醫學科學院血液病醫院(中國醫學科學院血液學研究所)張磊教授介紹稱，其團隊開展的肝臟靶向腺相關病毒(AAV)載體血友病基因治療，目前通過對近50例血友病患者的治療，取得顯著成效。

目前在國內，包括天澤云泰在內的創新生物醫藥公司都在積極投入血友病基因藥物的研發。據研究機構弗若斯特沙利文公司研究預測，到2030年我國血友病用藥市場預計將超過140億元人民幣。

監管機制和審評政策在很大程度上也影響著罕見病藥物的研發進程。近年來，國家藥監局深化審評審批制度改革，加快了罕見病藥品上市的速度，讓更多的罕見病患者有藥可用。

上海藥審中心專家在論壇上指出，罕見病藥物越來越受到國際社會的關注，跨國制藥巨頭都在積極布局罕見病的研發管線，我國也多次出臺政策推動罕見病藥物的研發。截至2023年9月20日，國家衛健委等六部門公布了《第二批罕見病目錄》，囊括了86種罕見疾病。

上述專家表示，我國企業也越來越重視罕見病藥物的研發。以《第一批罕見病目錄》為標準，過去十年登記的超過260個罕見病治療藥物的臨床試驗中，超過一半的申報企業為國內企業，且數量逐漸增加。

她同時也指出了罕見病藥物研發的難點，包括患者少且分散，臨床試驗入組困難，臨床研究設計和重復研究的可能性受到限制；而阻礙企業進行罕見病藥物研發的主要因素為，支付環節存在不確定性，獲益預測不明等，研發促進政策亟待進一步加強。

以血友病為例，盡管患者每年的治療費用高達二三十萬，但目前大部分血友病替代治療藥物已被納入基本醫療保險中，加上慈善事業的發展，促進了多方共付的形成。在很多地區，血友病被納入了門診特殊病，患者在門診即可享受住院相同的報銷比例。