科技日報實習記者?張佳欣

近日，開 普敦大學（UCT）研究人員使用冷凍電子顯微鏡(Cryo-EM)首次測定了人類血管緊張素轉換酶（ACE）的全長結構。ACE是一種調節血壓的蛋白質， 對心臟健康至關重要。這項對ACE的結構和動力學的新研究為改進抗高血壓和治療心臟病的藥物設計鋪平了道路。研究論文發表在最近的《EMBO雜志》上。

沙漏形ACE單體（一個蛋白質拷貝，左）和二聚體（兩個相互作用的蛋白質拷貝，中）的冷凍電鏡結構。一種靈活的循環（右）充當蛋白質不同區域之間通信的樞紐。
圖片來源：麗澤爾·盧貝/美國科學促進會網站?

ACE是治療高血壓和心血管疾病的關鍵靶點，因為它產生的血管緊張素Ⅱ會導致血管收縮和血壓升高。高血壓是心力衰竭、心臟病發作、腎病、中風和失明的主要 危險因素。它通常沒有任何癥狀，被稱為“沉默的殺手”。因此，人們迫切需要針對致命心臟病和其他慢性疾病的可持續解決方案。

ACE的單體形式（蛋白質的一個副本）很耐人尋味，因為它由兩個結構相似但功能不同的結構域連接在一起。它也以功能相關的二聚體形式存在（研究中觀察到的 兩個相互作用的蛋白質副本）。ACE不同部分之間的通信影響其功能和藥物結合特性，這對治療藥物設計是至關重要的。

研究人員表示，臨床上，ACE抑制劑被推薦作為治療高血壓的一線藥物之一，但它們非選擇性地靶向ACE的單體和二聚體這兩個區域，從而會在一些患者中引發副作用。這項研究的發現獨一無二地揭示了ACE的高度動態特征，以及在其不同區域之間發生二聚化和交流的機制。

該ACE蛋白是在實驗室生產的。為了獲得完整的結構，研究人員將蛋白質迅速冷卻到-180℃，并將不同的構象捕獲在電子顯微鏡單元（EMU）的玻璃狀水膜中，隨后使用泰坦克里奧斯顯微鏡對ACE進行高分辨率成像。

“近年開發的冷凍電鏡圖像處理方法對于解析這些結構至關重要。”研究論文的第一作者麗澤爾·盧貝博士解釋說，“我們通過廣泛的分類對圖像進行計算分離，這 相當于‘數字純化’，因為生化方法未能分離出ACE的單體和二聚體。然后，我們可以集中在結構的不同部分來解析這兩個ACE結構。”