“ARV-471是一種治療乳腺癌的PROTAC，具有令人鼓舞的早期臨床數據，有潛力成為HR+乳腺癌的一種新的激素治療骨干療法，從輔助治療到轉移性疾病治療。”輝瑞腫瘤學研發首席科學官Jeff Settleman博士說。

7月22日，輝瑞(Pfizer)與Arvinas公司宣布達成一項全球合作，開發和商業化ARV-471。這是一種在研的口服PROTAC雌激素受體蛋白降解劑。雌激素受體(ER)是大多數乳腺癌中眾所周知的疾病驅動因素。目前，ARV-471正在進行一項2期劑量擴展臨床試驗，用于治療雌激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性(ER+/HER2-)的局部晚期或轉移性乳腺癌患者。

圖自輝瑞官網

根據協議條款，輝瑞將向Arvinas支付6.5億美元的預付款，以及潛在總額高達14億美元的里程碑付款(4億美元的監管批準里程碑付款+10億美元的商業里程碑付款)。另外，輝瑞將對Arvinas進行3.5億美元的股權投資。總的合作金額達到了24億美元。2家公司將平均分擔全球開發成本、商業化費用和利潤。

PROTAC到底有多火?

蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)源于諾貝爾化學獎的技術，2004 年 10 月 6 日, 瑞典皇家科學院宣布, 將諾貝爾化學獎授予以色列科學家 Aaron Ciechanover、Avram Hershko 和美國科學家 Irwin Rose, 因為他們共同發現了泛素(Ubiquitin, Ub)調節的蛋白降解過程。

PROTAC主要由三部分組成：靶蛋白(POI)結合配體、E3連接酶結合配體和連接它們的Linker。PROTAC不依靠目標占據來破壞靶蛋白功能，而是通過利用泛素E3連接酶來促進POI的多泛素化及隨后通過泛素-蛋白酶體途徑的降解。

PROTAC蛋白降解劑/來源arvinas.com

2001年，PROTAC首次作為化學生物學方法和新的治療方法被提出來，但基于短肽段的PROTAC穩定性太低，直到2008年改用小分子方法提高了活性和穩定性后PROTAC才真正被業內重視起來。

有統計顯示，科學界和產業界已經開發出上千種PROTAC分子，100多個在研PROTAC靶點。另外據Nature 3月份的一項報告顯示，到今年年底，將至少有15款蛋白降解劑(PROTAC和分子膠)會在患者中進行測試。

另外，來自浙江大學的一個研究團隊PROTAC-DB數據庫3月份數據，已經收錄了1600多個PROTAC、100多個靶點(超過200個靶蛋白binder、超過60個E3連接酶配體以及超過800個linker)。不過，目前在研的大部分PROTAC藥物都是靶向可成藥的靶點，甚至是已有小分子抑制劑上市的靶點。

國內多家藥企齊頭猛進

在國內，PROTAC被業內人士認為，或有可能趕超海外藥企的技術領域。目前諸多國內藥企在PROTAC領域的研究均在研究探索中。

據不完全統計，國內布局PROTAC研究的企業已有20余家，如海思科、開拓藥業、恒瑞醫藥、萬春Seed，百濟神州、海創藥業、海和藥物、領泰生物、和徑醫藥、標新生物、諾誠健華、五元生物、美志醫藥、亞盛醫藥、科倫藥業、凌科藥業、石藥集團、嘉興優博、星亢原生物、上海睿因、蘇州德亙生物、分迪科技、多域生物、因明生物、同源康，盛世泰科/美迪西、南京澳健生物、恩瑞生物、匯宇制藥等等。

“很多靶點傳統方法不能解決的，PROTAC可以解決。做平臺需要很多的投入，需要耐心，這幾年我們已經取得了很多的成果，同時還有很多的上升空間。”在今年4月份的一份交流記錄中，恒瑞提及小分子PROTAC相關技術也是其未來重點投資方向之一。

2020年12月，來自ARV-471治療局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者1期劑量遞增臨床試驗的中期數據，顯示了ARV-471作為一種新型口服ER靶向療法的潛力。這項研究入組了既往接受過多種方案(heavily pretreated)的患者，所有患者都曾接受過細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)4/6抑制劑治療。盡管這些患者的疾病已進入晚期且先前接受過大量方案治療，但截至2020年12月，中期數據表明，ARV-471能夠促進ER的大量降解，并顯示出令人鼓舞的臨床療效和耐受性。（高瑞瑞）