出品：光明網 中國抗癌協會腫瘤病因學專業委員會

　　作者：周光飚

　　策劃：鄧大君 張蕃

　　【編者按】

　　《2018全球癌癥統計數據》對全球185個國家36種癌癥的發病率和死亡率進行了估算，報告指出，癌癥的某些病因正從之前的與貧困和感染相關轉向與生活方式相關。因此，中國抗癌協會腫瘤病因學專業委員會與光明網聯合推出了“人類致癌物及其預防”系列專題，以科普人類致癌物、分析腫瘤病因為主要內容，邀請醫學領域內的專家撰文，解答大眾對于癌癥的疑惑，幫助大眾了解腫瘤成因、著重預防。愿更多人遠離癌癥，健康生活。

　　本篇是“人類致癌物及其預防”系列專題第六期。

　　呼吸是人類最基本的生命活動。在平靜狀態下，正常人每分鐘呼吸12-18次，每次吸入或呼出的空氣量為400-600毫升，每天吸入或呼出的空氣量達到10800升。如果不能呼吸，人在幾分鐘內就可能死亡；如果空氣不干凈，我們就會感覺不舒服；如果長時間吸煙或暴露于嚴重的灰霾環境，就會產生包括肺癌在內的各種疾病。

　　一、吸煙

　　世界衛生組織的數據顯示，目前全球有11億吸煙人口，其中我國有3.3億煙民。全球每年因吸煙死亡的人數達800余萬，其中700萬死于吸煙直接引起的疾病，120萬死于二手煙引起的各種疾病。吸煙引起的疾病包括慢性阻塞性肺病、肺炎、冠心病、高血壓心臟病、主動脈瘤、外周血管病變、糖尿病、腎功能衰竭相關死亡、腸缺血、感染、肺癌、口咽癌、喉癌、食管癌、急性髓性白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、結直腸癌等。二手煙引起的疾病包括見于兒童的中耳疾病、呼吸道癥狀或肺功能受損、下呼吸道疾病、嬰兒猝死綜合征、以及見于成人的鼻腔刺激癥狀、肺癌、冠心病、女性生殖系統疾病（包括低體重新生兒）等（圖1）。所有癌癥的22%、肺癌的85%是由于吸煙所引起。

　　圖1. 吸煙與二手煙引起的疾病

　　二、空氣污染或灰霾

　　空氣污染目前是全球第二大公共健康威脅，源自于人類活動或自然界自身，可分為室內空氣污染和室外空氣污染。世界衛生組織的數據顯示，全球91%的居民生活在存在污染的空氣之中，每年由于室外空氣污染導致的過早死亡人數達到420萬，而由于室內空氣污染導致的過早死亡達380萬人。空氣污染可引起呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心血管疾病、中風、哮喘、癌癥（肺癌）等。空氣污染每年可使55.6萬人由于肺癌而死亡。

　　三、致癌物

　　煙草及吸煙產生的煙霧中含有8000多種化學物質，其中73種已被世界衛生組織下屬的國際癌癥研究機構確定為致癌物，20多種物質被明確為能夠引起肺癌的致癌物。常見的煙草致癌物包括多環芳烴（苯并芘等）、亞硝胺類（4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶)-1-丁酮，簡稱NNK等）、芳香胺、揮發性化合物（1,3-丁二烯）、苯、醛類、環氧乙烷、重金屬（鎘、釙等）、雜環胺等。空氣污染物包括氣體（硫氧化物、一氧化碳、臭氧）、細顆粒物、微生物等。空氣污染顆粒物含有多環芳烴、雜環類化合物、亞硝胺、芳香胺、醛類、酚類、揮發性烴類化合物（苯等）、氯乙烯、環氧乙烷、金屬（砷、鉛、鉻、鎘、鎳等）成分，致癌物與煙草相似。因此吸煙和灰霾可合稱煙霾。

　　四、肺癌

　　肺癌是起源于支氣管黏膜、腺體或肺泡上皮的肺部惡性腫瘤，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩類，后者又分為腺癌、鱗癌和大細胞癌。煙霾是肺癌最主要的誘發因素，此外石棉、氡氣、芥子氣、氯甲醚、無機砷類化合物以及輻射等長期接觸或暴露、空氣污染、慢性阻塞性肺病等疾病史、遺傳因素等，也與肺癌的發生密切有關。

　　全球每年有210萬新發肺癌病例及180萬肺癌死亡病例，我國每年有78.7萬新發肺癌病例和63萬肺癌死亡病例，肺癌已成為全球及我國重大的健康威脅。92%以上的肺癌是由煙霾所引起，因此，研究煙霾引起肺癌的機理是開展肺癌精準防治進而征服肺癌的關鍵。

　　五、煙霾是如何引起肺癌的

　　煙霾引起肺癌是一個長期而復雜的過程，從第一次吸煙或灰霾暴露到肺癌的發生往往需要10年以上的時間。下面簡介吸煙引起肺癌的“手段”。

　　手段一：直接損傷基因組

　　正常人不發生肺癌，有賴于體內抑癌基因和原癌基因的功能保持正常。抑癌基因是體內的分子警察，能抑制腫瘤的發生，而原癌基因過度活化時能夠促進癌癥的發生。吸煙可以使人體基因組發生大量的突變，使原癌基因過度活化而抑癌基因功能喪失，從而引起肺癌。

　　手段二：影響基因組的甲基化修飾

　　即使不引起基因組突變，吸煙也可以通過改變基因的甲基化修飾水平而影響其功能。吸煙可引起在癌癥發生、發展中發揮重要作用的基因發生甲基化修飾的增多或減少，使原癌基因過度活化而抑癌基因功能喪失，從而促進肺癌的發生。

　　手段三：使基因表達的版本發生錯亂

　　基因在不同組織表達的版本（剪切本）可能不同，功能上也有一定差別。例如一種稱為黏著斑激酶 (FAK) 的基因，在正常人肺部表達的是具有32個外顯子的基因版本。吸煙會使癌組織表達含有34個外顯子的基因版本，使其功能顯著增強而促進肺癌。

　　手段四：擾亂非編碼RNA的表達水平

　　非編碼RNA包括微小RNA（含有22個左右的核苷酸）和長鏈非編碼RNA（通常含有200個核苷酸以上）等，與機體內幾乎所有的生命活動如細胞增殖、分化、凋亡、細胞代謝及機體免疫等均有密切的關系。吸煙可以干擾非編碼RNA的表達量，使具有促進癌癥作用的非編碼RNA表達增高、而具有抑制癌癥功能的非編碼RNA功能受到抑制，促進肺癌的發生發展。

　　手段五：引起慢性炎癥，誘發肺癌

　　吸煙會引起肺部炎癥，而長期、非可控的慢性炎癥可促進肺上皮細胞的增殖誘發肺癌。煙草致癌物苯并芘會誘導肺上皮細胞分泌炎癥因子CXCL13，促進肺癌的發生，而用基因工程的方法敲除CXCL13后，苯并芘引起的小鼠肺癌可以被顯著抑制；另一種致癌物NNK則會使炎癥因子CCL20等表達增高。慢性非可控性炎癥是吸煙引起肺癌的重要手段。

　　手段六：使癌細胞逃避機體免疫系統的攻擊

　　機體免疫系統正常時可監視、清除體內癌變的細胞。煙霾會促使一種稱為程序性細胞死亡1配體(PD-L1)的分子在肺上皮細胞表達，使癌細胞披上免死外衣，逃脫免疫清除。

　　總之，煙霾可以將大量的化學物質吸進肺部，致癌物的長期刺激可以在分子、細胞水平對機體產生深遠影響，使人體基因組發生突變，引起慢性非可控性炎癥，破壞免疫系統監視、清除癌細胞的能力，使機體抑制癌癥發生的能力遭受破壞，最終通過一個長期而復雜的過程引發肺癌。

　　六、如何預防肺癌

　　吸煙與肺癌的聯系是1964年美國外科總醫師報告中明確提出的，引起了美國政府的重視，使控煙在美國得以逐漸推廣。經過五十年的努力，美國全面禁煙取得顯著進展，其男性肺癌發病率、死亡率在1990年代達到高峰后，在隨后的20年間下降了40％以上（見圖2）。由此可見，降低肺癌發病率、死亡率的關鍵是控煙，美國的成功經驗對中國有重要的參考價值。同時，引起空氣污染的大氣細顆粒物也含有致癌物，因此改善空氣質量對預防肺癌也具有重要意義。另外，具有肺癌預防作用藥物或疫苗的開發是一種新策略，而適當的體育鍛煉、積極健康的心態、定期體檢對預防肺癌也很重要。

圖2. 美國肺癌發病率 (圖片來源：Siegel RL, et al. Cancer Statistics, 2018. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018; 68: 7-30)

　　專題相關文章：“人類致癌物及其預防”

[ 責編：武玥彤 ]