俞德超榮獲由中央電視臺、中科院、科技部等8家單位共同評選的“2016年科技創新人物”。圖為中科院院長白春禮為俞德超（右）頒獎。

1996年，俞德超在美國加州大學做博士后研究時留影。

俞德超近影。

二〇一八年十月三十一日，俞德超在信達生物港交所上市儀式上致辭。

近來，一則抗腫瘤藥物“重出江湖”的消息在醫藥界引發震動——上海醫藥集團旗下的天普公司鄭重宣布：啟動安柯瑞？？（重組人5型腺病毒注射液）的再上市計劃。

重組人5型腺病毒注射液既是中國首個、也是全球第一個上市的溶瘤免疫治療類抗腫瘤藥物，開創了人類用病毒治療腫瘤的先河。

更令人稱奇的是，重組人5型腺病毒的發明人，同時還創造了另外兩個“中國第一”：共同發明、領導開發了我國第一個具有全球知識產權的單克隆抗體類新藥朗沐？？（康柏西普眼用注射液）、第一個具有國際品牌的國產PD-1抑制劑達伯舒？？（信迪利單抗注射液）。

這位目前為止我國唯一一位發明三個國家1類生物新藥的科學家，就是中組部“千人計劃”國家特聘專家、四川大學教授、中國免疫學會腫瘤免疫與腫瘤生物治療專業委員會副主任委員俞德超博士。

從放牛砍柴到研發生物藥

“我出生在浙江省天臺縣的一個偏僻小山村，放牛砍柴是印象最深的童年記憶。”說起往事，俞德超很是感慨，“那時候村里的教育條件極為簡陋，我的小學是在混合著5個年級學生的復式班里度過的，初高中階段學校還常常缺任課老師。”

1982年，聰明好學的俞德超考入浙江林學院經濟林專業，成為當地第一個走出深山的大學生。“說實話，當初自己也不知道真正的興趣是什么。探索自己最想做什么，我花了很長時間。”俞德超笑著說。大學畢業后，他考取南京林業大學碩士生，攻讀植物生理專業；1989年，他考上了中國科學院的博士生，攻讀分子遺傳學專業。“直到這時候，我才發現：研究分子生物學、做有用的東西，才是自己的興趣所在。”

1993年，俞德超漂洋過海遠赴美國加州大學博士后工作站，從事藥物化學專業研究。當時，美國制藥行業正處于從小分子化學藥到大分子生物藥的歷史轉折期，利用基因工程技術開發生物藥方興未艾。在博士后研究期間，俞德超圍繞“在賈滴蟲中建立基因表達系統”這一課題連續發表多篇論文，在美國學術界引起很大反響，哈佛大學醫學院向他發出了任教邀請。

“與單純做科研相比，我更喜歡做成果轉化，這樣可以幫助更多的人。”1997年，俞德超放棄了哈佛大學的任教機會，進入美國Calydon生物制藥公司從事生物藥開發，并很快就從普通員工晉升到公司副總裁。此后，他又在美國多家知名生物制藥公司擔任研發要職，積累了豐富的生物制藥研發與管理經驗，成為美國業界知名的腫瘤治療藥物研發專家。

開創用病毒治療腫瘤先河

“中國人常常用‘生于斯長于斯，歌哭于斯’來形容一個人和故土無法割舍的血脈聯系。在異國他鄉生活，對此更有體會。”在美國天天和新藥打交道，他心里常常想：這個藥美國有了、中國還沒有；這個新藥美國患者買得起，但大多數中國患者還掏不出這么多錢……“這樣的想法日益增多，我就萌生了‘做中國自己的創新藥’的念頭。”

1997年，俞德超把自己發明的溶瘤病毒“重組人5型腺病毒”的相關技術轉給了上海醫藥集團。

“溶瘤病毒的思路，就是‘以毒攻毒’。”俞德超解釋說，簡單地講，就是利用腫瘤細胞與正常細胞的基因表達差異，用基因工程的方法，制備出專門針對腫瘤細胞的重組基因工程病毒。

俞德超說：“重組人5型腺病毒是一種致病力很低的普通感冒病毒，它只‘喜歡’腫瘤細胞，進入腫瘤細胞后能大量繁殖，迅速‘吃掉’腫瘤細胞；同時，它還能誘導產生針對腫瘤的免疫反應，進而把腫瘤溶解掉。”

上海醫藥經過進一步開發，研制出治療鼻咽癌的重組人5型腺病毒注射液，并于2005年獲準上市，成為全球第一個治療腫瘤的溶瘤病毒新藥，開創了利用病毒治療腫瘤的先河。全球第二個溶瘤病毒藥物TalimogeneLaherparepvec （簡稱T-VEC ，Imlygic？ ），2015年10月才被美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準上市，比重組人5型腺病毒注射液晚了10年。

“現有研究表明，溶瘤病毒具有靶向性好、殺傷率高、副作用小的優勢，是當今腫瘤免疫療法的一個重要手段。”俞德超說，“更令人高興的是，溶瘤病毒還可以與PD-1/PD-L1抑制劑聯合用藥，可以使對PD-1/PD-L1抑制劑不敏感的‘冷’腫瘤變成‘熱’腫瘤，達到更好的治療效果。因此，重組人5型腺病毒注射液的重新上市，不啻是腫瘤患者的一大福音。”

迫使進口藥自降身價

單克隆抗體（俗稱“單抗”）類新藥是目前國際最具前景的創新藥物，廣泛應用于腫瘤、自身免疫疾病等重大疾病，療效雖好，但價格非常昂貴。以治療肺癌的單抗生物藥為例，在美國，一位患者的年治療費用是15萬美元左右，約合100萬元人民幣，普通患者可望而不可即。

“開發出中國老百姓用得起的高質量生物藥，讓更多的患者享受到科技進步帶來的健康成果！”2006年初，俞德超告別妻女，只身回國，加盟成都康弘藥業集團，組建成都康弘生物團隊，研發治療老年黃斑變性和糖尿病視網膜病變等致盲的單抗藥物康柏西普。

老年黃斑變性和糖尿病視網膜病變被稱為“致盲殺手”，是國際眼科界公認的最難治療的眼病之一。在康柏西普誕生以前，跨國企業諾華研制的雷珠單抗獨霸天下，以每支9800元的高價壟斷中國市場。

“當時國內生物制藥的基礎幾乎為零，我和團隊在國內甚至找不到一家可以進行臨床前研究的實驗室。但即便如此，我們還是堅持以國際標準扎實推進。”據俞德超介紹，經過多年艱苦攻關，康柏西普終于在2013年獲準上市。

康柏西普是俞德超回國后領導開發的我國第一個具有全球知識產權的單抗新藥，被評為中國“眼科學界最大科技突破”之一和“中國最具臨床價值的創新藥”，為無數老年黃斑變性和糖尿病視網膜病變致盲患者帶來光明。

康柏西普上市后，藥品“中國制造”打了一場漂亮的反擊戰。因療效更好、價格更低，康柏西普銷售份額很快后來居上，市場占有率超過50%。2016年7月，倍感壓力的諾華在雷珠單抗還有10年專利期的情況下主動宣布降價，每支降價2600元，打破了國外專利藥物在專利期內不降價的歷史。俞德超由衷高興：“國產藥主導市場價格，受益的中國老百姓就更多了！”

2016年10月，康柏西普獲得美國FDA批準，越過I、II期臨床，直接進入美國Ⅲ期臨床試驗。這在美國也不多見，在中國制藥史上更是頭一回。

開創國產抗癌藥品牌

單抗類藥物具有很高的技術要求和研發壁壘，是代表全球制藥最高水平的高端生物藥，美國、日本、歐盟等發達國家和地區壟斷著全球98%以上的單抗藥物。

要讓更多中國生物藥在國際市場擁有話語權，惠及更多中國老百姓！2011年底，俞德超移師蘇州工業園區，創辦信達生物制藥（蘇州）有限公司，聚焦研發高質量的單抗生物藥。

歷經7年多拼搏，俞德超共同發明并領導開發的信迪利單抗于2018年12月獲準上市，成為中國首個具有國際品牌的國產PD-1單抗新藥，擁有全球知識產權。

在信迪利單抗上市之前，我國先后批準了兩個進口的PD-1類藥物：默沙東的帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）和百時美施貴寶的納武單抗（俗稱“O藥”）。“K藥”和“O藥”是當前國際上最為著名的PD-1單抗藥物，被業界譽為“抗癌神藥”。

令人振奮的是，信迪利單抗的治療效果并不亞于這兩個進口藥物。2019年第一期《柳葉刀·血液學》雜志，以封面文章的形式，刊發了由中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授牽頭進行的信迪利單抗的臨床研究結果——這是中國第一項榮登該雜志封面的科研成果。臨床數據表明，采用信迪利單抗免疫治療復發難治霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率高達85.4%，疾病控制率97.8%；77.6%的患者使用該藥6個月后沒有出現疾病進展，而“O藥”、“K藥”的同類數據分別為77％和69％。信迪利單抗為腫瘤患者提供了創新且高度有效的治療模式，提升了患者用藥可及性。

據了解，目前“K藥”“O藥”的年治療費用均在50萬元人民幣左右。“為造福更多患者，信迪利單抗的價格將明顯低于這兩款進口藥。”俞德超告訴記者。

除治療淋巴瘤，信迪利單抗還在進行20多項臨床試驗，包括一線非鱗非小細胞肺癌、一線肺鱗癌、二線肺鱗癌、一線胃癌、一線肝癌和一、二線食管癌等，初步結果令人滿意。在不久的將來，信迪利單抗有望造福更多腫瘤患者，締造屬于中國的“神藥傳奇”。

四“心得”制勝新藥研發

新藥開發可謂“九死一生”，難度之大超乎想象，發明一個上市新藥已屬不易，俞德超何以能“連中三元”呢？對此，俞德超表示：“我沒有秘訣，只有幾點心得”。

首先是創新。

“所謂新藥，就是療效不低于已有藥物的創新性藥物，必須以前沿性科學研究為基礎。”俞德超認為自己的成功在很大程度上得益于對創新的敏感性，能從科學發現中覓得蛛絲馬跡，進而研發優于已有藥物的新藥。

他舉例說：康柏西普與諾華的雷珠單抗的靶點都是血管內皮生長因子（VEGF），但VEGF有多個成員，雷珠單抗只能阻斷其中的一個成員，康柏西普可以阻斷三個。它的治療效果比雷珠單抗好，原因就在于此。

其次要有韌勁。

“開發新藥在中國尤其難。”俞德超說，多因素導致中國開發新藥涉及的人才、設備、工藝等非常薄弱，幾乎是空白。僥幸的是他能堅持，不言放棄。

“就說康柏西普吧，截至去年上半年，它還是中國人自己發明的唯一一個單抗新藥。”俞德超回憶說，2006年，他開始做康柏西普的時候，大家都以為是天方夜譚。從動物模型到臨床醫生、從臨床前研究到臨床試驗，都是從零起步，就像在黑暗中摸索，用“千難萬險”來形容一點都不夸張。“面對重重困難，要是意志不夠堅定，不可能走到最后。”

第三是堅持國際標準。

“新藥是用來治病救人、服務全球患者的，所以必須堅持世界普遍遵循的國際標準，一絲一毫都不能馬虎。”俞德超講了這樣一件事：為實現國際化，信達從2012年開始尋求與國際制藥巨頭禮來合作。禮來的要求非常高，其標準比美國FDA的標準還要高。他們多次派人到蘇州現場核查。本來信達在2014年就拿到了第一個項目（代號IBI301）的臨床批件，馬上可以做臨床試驗了。但禮來在核查時認為，信達的生產工藝和生產設施達不到全球質量標準，要求信達必須先整改生產工藝和質量標準、達到國際標準。

俞德超告訴記者，按照禮來的要求，生產工藝整改至少要花36-48個月——這就意味著IBI301的臨床試驗要延遲至少36個月。

“信達是一家沒有任何銷售收入、全靠市場融資維持的初創公司，每月的平均開支少說也得幾千萬元，推遲36個月意味著我們要多支出幾億元。為了生產出符合國際標準的藥品，我們硬是咬緊牙關、加班加點，最終用18個月就完成了整改。”說到這兒，俞德超笑了。“回過頭去看，這一步還是走對了。‘磨刀不誤砍柴工’，包括信迪利單抗在內，我們的所有在研新藥都能經受得起國際標準的考驗。”俞德超驕傲地說。

第四是團隊協作。

“做藥是一個環環相扣的系統工程，不是單靠某一個人能完成的。”俞德超介紹說，發明一個新藥只是萬里長征第一步，后面還包括：毒理、藥理、藥代動力學等臨床前研究，工藝開發與驗證，分析方法開發與驗證，大規模臨床研究，后續的規模化生產和商業化，而且每個環節都困難重重、每一步都不能出差錯。“所以，開發新藥就像一場接力賽，每一棒都需要不同專業的最優秀的人來完成，這都離不開系統集成和團隊作戰。”俞德超說，“在人才上信達可以說是不惜血本。除了自己培養，我們還陸續從全球吸引了近百位高級研發、管理人才，組建了國際一流的‘夢之隊’。”

歲月催人老，兩鬢發已白。回顧自己研發新藥所經歷的坎坷歷程，俞德超并不后悔：“人來到這個世界，一定要有自己的使命，生命才有意義。開發出老百姓用得起的高質量生物藥、讓每一個人都能平等地享受到人類科技發展的健康成果，是我回國創業的初心。我有幸趕上了改革開放的好時代，今后將繼續堅守初心，開發出更多、更好的藥品，為國內外患者造福，不辜負這個偉大的時代。”

原標題：發明三個“國家１類新藥”

俞德超：不忘初心 創藥為民

本報記者 趙永新

《 人民日報海外版 》（ 2019年02月20日   第 10 版）

責編：侯興川